Crioablazione – Introduzione

 

Introduzione e note storiche

La parola crioablazione è composta dal termine crio (dal Greco significa gelo) e da ablazione. Per crioterapia si intende qualsiasi forma di applicazione delle basse temperature a scopo terapeutico.
Alla parola crio possono venir accostate le parole terapia, chirurgia o ablazione.
Il termine crioterapia viene normalmente utilizzato quando si parla della cura totale del corpo con l’uso di particolari criosaune.
La parola criochirurgia viene utilizzata quando si parla del trattamento di tumori eseguiti in una sala chirurgica.
Si parla di crioablazione quando il trattamento dei tumori viene eseguito all’interno di una sala di radiologia interventistica.
Le proprietà terapeutiche del freddo, già note nell’antico Egitto, sono state sfruttate più o meno efficacemente nel corso della storia; tuttavia, gli sviluppi più interessanti sono sempre seguiti dalla nascita di nuove soluzioni tecniche per la generazione del freddo e per il suo trasporto.

James Arnott fu il primo nel 1845 ad usare l’effetto distruttivo del congelamento (criochirurgia) per trattare il cancro. Soluzioni saline ghiacciate (-18 e -22°C) furono usate per trattare carcinomi avanzati della mammella e della cervice uterina.

I benefici descrivevano diminuzione del dolore, riduzione delle dimensioni del tumore, miglioramento dell’emorragia e della suppurazione. Solo nel 900 lo sviluppo della ricerca sui gas disciolti, (ossigeno, azoto, idrogeno) permise l’utilizzo di una miscela di questi per trattare i disturbi della pelle. (Gage, 1992). Per le patologie dermatologiche maligne, dove i tessuti target erano più facilmente accessibili e spesso più piccoli, la criochirurgia diventò un trattamento standard (Zacarian et al., 1966). Nel 1950 importanti studi sperimentali dimostrarono la facilità di produrre aree focalizzate di distruzione nel cervello, cuore e fegato.

La criochirurgia moderna, nel 1961, ricevette una spinta sostanziale con lo sviluppo di un apparato criochirurgico automatizzato, che utilizzava l’azoto liquido fatto circolare attraverso una guaina isolata di metallo (Cooper, 1963).

Nel 1963 seguirono importanti applicazioni della criochirurgia nel trattamento del morbo di Parkinson, Cooper (1963) suggerì che tumori primari e metastatici del fegato potevano essere trattati con la criochirurgia e che il congelamento poteva produrre un effetto immunizzante. Tra il 1960 e il 1970 furono fatti molti esperimenti di criochirurgia per trattare cellule cancerose, molti dei quali furono fatti su vari modelli animali e in vitro. Le criolesioni formate erano circoscritte in situ e gradualmente riassorbite dal corpo, entro 6-8 settimane dalla procedura, le criolesioni divennero cicatrici fibrotiche.

Gage e Collaboratori (1982) dimostrarono inoltre che i grossi vasi tolleravano il congelamento senza rotture. La criochirurgia iniziò così ad essere usata per i tumori della pelle, dei polmoni, della mammella, della prostata, dell’intestino e della faringe. I primi tentativi di distruggere i tumori del fegato utilizzavano l’applicazione diretta di azoto liquido sulla superficie del fegato (Orpwood, 1981; Bischof et al., 1993). Nel 1980 due fattori hanno reso la criochirurgia epatica più realizzabile per la pratica generale: sonde vuote isolate e ultrasonografia intraoperativa. L’azoto liquido (-196°C) circolava all’interno di una sonda isolata, producendo temperature sotto lo zero all’interno della sonda e congelando il contorno del tumore con distruzione soltanto del contorno del tessuto normale intorno ad ogni lesione. L’uso della sonda chiusa evitava il rischio di embolia, che si sarebbe potuto verificare, con una sonda aperta dove l’azoto liquido è a contatto diretto con il fegato.

Lo sviluppo delle tecniche con ultrasuoni intraoperatori ha permesso ulteriori e varie applicazioni della criochirurgia. La difficoltà maggiore dell’utilizzo della criochirurgia per i disturbi epatici maligni era nel determinare l’esatto volume del tessuto congelato durante il trattamento. La zona di congelamento e l’estensione del solo tessuto danneggiato, in relazione ai margini del tumore, dovevano essere accuratamente definiti per evitare la distruzione totale del tessuto. Inizialmente la criochirurgia fu monitorata tramite termocoppie o elettrodi (sensibili ai cambi di impedenza dei tessuti). Gilbert et al. (1985) dimostrarono in vitro, e in animali, e altri successivamente in una piccola serie di pazienti umani, che l’intera area congelata può essere monitorata facilmente utilizzando una ultrasonografia intraoperatoria in tempo reale. Alla fine degli anni 80, furono sviluppate delle criosonde utilizzando azoto liquido circolante, che producevano una palla di ghiaccio sferica attorno a ogni metastasi e che erano controllate da una ultrasonografia operativa. Queste tecniche si dimostrarono efficaci per l’asportazione dei tumori (Korpan N., 2002).

Meccanismo d’azione della crioablazioni nei tumori

La crio coinvolge, congelandole, direttamente le lesioni in situ, che vanno incontro a necrosi coagulativa e nel tempo lasciano solo una massa fibrotica contratta. A temperature inferiori ai -20°C, la maggioranza delle cellule muoiono come diretta conseguenza di un congelamento interno, e secondariamente per una trombosi vascolare, o per esposizione a elettroliti concentrati; tuttavia, report sperimentali e clinici, mostrano che sono necessarie temperature di -40°C, -50°C per produrre la morte di certi tipi di cellule.

La criochirurgia causa la distruzione dei tessuti e la morte cellulare tramite vari meccanismi, sia diretti che indiretti.

I danni cellulari diretti sono il risultato degli effetti fisico-chimici della formazione di ghiaccio intracellulare, della formazione di ghiaccio extracellulare e dei cambiamenti soluto-solvente, che causano la deidratazione prima e la reidratazione massiva poi, con conseguente rottura esplosiva delle cellule.

I danni indiretti risultano dalla perdita dell’integrità strutturale delle cellule, cosi come dalle alterazioni dell’endotelio monostrato del lume vascolare, e dalla conseguente aggregazione piastrinica e microtrombosi disseminata dei piccoli vasi, con risultante necrosi ischemica ed ipossiemia.

Nel caso del danno diretto da raffreddamento rapido, il meccanismo d’azione è dovuto soprattutto dalla formazione di cristalli di ghiaccio all’interno del citoplasma.

Nel caso del danno indiretto, il meccanismo è causato dalla formazione di controgradienti osmotici nelle diverse fasi del raffreddamento prima e del successivo riscaldamento. Il congelamento, infatti, inizia col determinare in ogni compartimento interstiziale lo sviluppo di cristalli di ghiaccio e, come conseguenza, una sottrazione della componente acquosa con conseguente deidratazione cellulare. Il meccanismo della morte cellulare avviene nella fase successiva del riscaldamento, quando le cellule sono uccise da un meccanismo conosciuto come effetto “soluzione” o osmotico. Allo sciogliersi dei cristalli di ghiaccio nei tessuti interstiziali, le cellule rimpicciolite, e con un alto contenuto salino al loro interno, attraggono l’acqua. Il danno delle membrane e dei meccanismi di compenso da queste esercitato, come pure la rapidità del fenomeno, causano un rapido rigonfiarsi delle cellule che giungono ad esplodere.

Di contro, il restringimento è meno importante durante il congelamento rapido, producendo cristalli intracellulari che hanno un effetto meccanico diretto sulla membrana cellulare. Bischof et al. (1995) descrissero i meccanismi del danno cellulare intorno alle criosonde e come questo influenza la distruzione del tumore.

Durante la criochirurgia si formano, nella palla di ghiaccio attorno alla criosonda, tre aree principali di congelamento: un’area vicina alla criosonda, dove il congelamento è molto rapido (e raggiunge una temperatura al centro della palla di ghiaccio approssimativamente intorno ai -150°C); un’area nel mezzo della palla di ghiaccio; e un’area periferica della palla di ghiaccio dove il congelamento avviene più lentamente. Si viene a creare così un gradiente di temperatura di 10°C ogni mm di tessuto, fino ad una temperatura da 0°C a -5°C all’esterno della palla di ghiaccio. Nella prima area, dove il congelamento è rapido, si forma ghiaccio intracellulare considerato letale per le cellule. Nell’area periferica, dove il raffreddamento avviene più lentamente, si assiste a una deidratazione cellulare con conseguente iperdistensione e trombosi vascolare. Nell’area intermedia si assiste alla distribuzione di ghiaccio intracellulare ed extracellulare. La più alta citotossicità osservata vicino alla criosonda durante un rapido congelamento e conseguente cristallizzazione intracellulare. La criochirurgia non comporta conseguenze in prossimità dei vasi maggiori poiché questi si proteggono dal congelamento attraverso il flusso ematico (“heat sink effect”), fenomeno che invece non avviene a livello dei dotti biliari, i quali non hanno una protezione. A questo proposito, per le lesioni situate in vicinanza dei dotti biliari maggiori, potrebbe essere più indicato procedere con altre metodiche, quali resezione o radiofrequenza, per evitare il rischio di fistole biliari.

La grandezza della sonda scelta dipende dalle dimensioni e dalla localizzazione della lesione (McCarty et al., 1998). Sonde di 3 mm generano una palla di ghiaccio di 3 cm, sonde di 5mm palle di 4 cm e sonde di 8-10 mm producono palle di ghiaccio di 5-7 cm. Nel caso in cui la lesione sia superficiale ci si avvale di sonde piatte.

La crioablazione avviene attraverso un primo ciclo di durata variabile (da 8 a 10 minuti), dipendente dal tipo di lesione da trattare, segue un intervento pari al tempo di congelamento per consentire il parziale scongelamento del ghiaccio, il ciclo di congelamento viene poi ripetuto una seconda volta con modalità analoghe per aumentare l’efficacia del primo ciclo.

Più recentemente, a partire dal 1997 (Seifert et al., 1998) è stato messo a punto un sistema innovativo che sfrutta l’effetto Joule Thompson relativo all’espansione e conseguente raffreddamento di gas compressi. Per motivi di costo e praticità, queste apparecchiature utilizzano il gas argon compresso al posto dell’azoto liquido, raggiungendo una temperatura di -185°C. L’argon è in grado di raffreddare più velocemente nelle fasi iniziali, ma con una sfera di ghiaccio che nei primi sistemi era più piccola se confrontata con quella di azoto. Recentemente il continuo perfezionamento tecnologico ha permesso di mettere a punto apparati altrettanto efficaci di quelli precedenti ad azoto liquido, ma con una praticità d’uso molto maggiore.

Inoltre sono stati messi a punto diversi apparati con sonde di svariata foggia e diametro. Sono ora utilizzabili sonde di 1 mm, 2mm, 3mm, 5mm, 8mm e sonde piatte per lesioni superficiali, criosonde con un cursore variabile che permette di creare 5 forme diverse di forma e grandezza con la stessa criosonda, sonde rette o angolate per poter essere usate anche unitamente a sistemi di puntamento TAC.

Al giorno d’oggi i sistemi a gas argon permettono di costruire apparecchiature con criosonde multiple utilizzabili contemporaneamente, il cui effetto non si discosta significativamente dall’uso dei sistemi che si avvalevano dell’azoto per produrre l’effetto refrigerante.